聊一聊我喜欢的科研以及冷冻电镜水论文的看法

生活很苦糖很甜:
结构生物学家，主要负责结构解析，至于怎么用那是别的学科，比如药物设计，酶改造，抗体研发那些人干的。。。一个人总不可能把所以有的都学全，当然也有个别大牛是这样的。 如果质疑施一公水文章，那干脆连罗德里格麦金农的诺奖也一起质疑好了。。就像有些人批评电镜是国外的，，貌似造电镜不是生物学该干的的事情吧。

【回复】显微镜刚发明出来的时候随便观察一下就可以发个顶刊。电镜同理。但没想到已经2202年了，各种实验手段大发展的今天，还有只停留在观察而不深入的“科学家”
【回复】回复 @what-s_up_man :那你有没有想过，为什么解个gpcr就能发正刊，子刊。别的人没发，就是那个课题组发了呢？ 真的是有个电镜就行的吗？全世界为什么那么多课题组不发？ 还有，电镜并不是刚发明出来就能发顶刊，刚发明的时候分辨率低的很。电镜也分多少种，冷冻电镜也就是最近几年分辨率普遍达到3A到4A。 你的意思就是解结构的还要会药物设计，还要会信号转导，还要会催化机理等等。。。那既然电镜这么容易观察一下就发顶刊，别的专业人怎么不学呢？ 最后，你仔细看一下现在的电镜正刊子刊，都是3个以上共一，一个解结构的，一个做分子细胞或药物的，一个做动物或临床的。。。一个人想要干完这些，不现实，也没必要
【回复】回复 @what-s_up_man :你可能觉得观察比较low，可我向你解释下，能直接观察到蛋白结构，恰恰是结构生物学受重视的原因。。你想想，你研究一个蛋白的生物功能，发现它是钾离子通道，如果观察不到蛋白结构，你接下来怎么研究这个通道为什么能选择性透过钾离子，别的离子为什么不行？ 长期以来物理学可以深入原子核内部结构研究 ，化学很早就能解析化合物结构。。只有生物学看不到蛋白核酸这些结构，只能在跑电泳和光镜这些大尺度上研究。研究到蛋白核酸层面，就下不去了，直到今天也是一样，晶体学，冷冻电镜，核磁共振，没有这三种技术，你研究到蛋白层面，你就没发往下接着研究了。。除非你愿意把几千个氨基酸饱和突变一遍，那一个蛋白就够忙一辈子的了，那还搞什么科研。
阳光总在无语中:
我也不那么喜欢施一公，但我是药化的，我可以解释这个，就是根据蛋白的催化结构域或者关键调控结构域暴露出的口袋或者位点进行抑制剂的设计，但这个工作本来就不是施一公他擅长的，这是一个跨学科领域，是化学领域，药物发现可不是一个一朝一夕的工作，而且换句话说即便冷冻电镜解析了全部蛋白，但并不是所以蛋白都适合做靶标，对于任何靶标都要做功能验证，你现在世面上看到的这些靶标，基本上都是药企反复论证过，是一群高年资科学家协作的结果。施一公当然也有尝试，并且推动，但是他需要额外雇人做这个工作，或者找课题组合作，并不是他本人的擅长

descimination:
哈哈哈，施一公是我高中校友[笑哭][笑哭]，我记得当时学校跟我们说，施一公在省实验的时候每天晚上下课去操场跑20圈，当时我们班很多人都去尝试了

【回复】回复 @小菜521 :长跑爱好者表示很正常，经常跑步的人跑8km用时40分钟十分轻松，也就一节课时间不到。每天跑步会上瘾的，找到自己合适的速度跑步很舒服的。身边有练得狠的一天一个半程马拉松。长跑专项的体育生每天的跑量还会更多。
【回复】有没有可能当时他上学那会儿操场一圈一百米[妙啊]
【回复】回复 @小菜521 :哈哈哈，所以大家都吐槽嘛，但是我可以确信老师是这么跟我们说的，因为我周末经常跟一个朋友一起跑10圈，所以对20圈这个非常震惊
要_自信呀:
我个人也觉得是笔误，写过论文我就有这种体会，就是当你描述一个东西的时候总是喜欢加很多词汇来表述，不管是出于学术严谨的目的还是就是为了显得很严谨，导致最后的句子自己读起来都费劲，某些东西还可能在不同的地方重复的表述，甚至从不同的角度分析同一个现象结论就不一样，不过，我就是个本科生啊，对实验理解不深，论文的写作没有章法，这些我在指导老师的帮助下我也基本都克服了。而这种级别的大佬，这样的期刊是不是不太应该啊。

【回复】是啊 怎么也该仔细看看
英雄王吉尔伽美饰:
解析一个蛋白就发一篇文章算水吗？也算也不算，实验模式完全是一摸一样的，算有点水。但是实验结果确是实实在在的有东西。完全符合一篇科研论文的要求，你也不能算人家水啊？人家也有原创的东西啊。这就跟基因测序一样，测序基因谁都会，但测序个全新物种的基因人家就是能拿这个发文章，你能说人家水吗？ 你可以说他科研要求不高，但不能说他科研水准不高。这是两个概念。

【回复】不是，做冷冻电镜要求蛋白质的纯度比较高，通常提纯是最大的问题，也是最耗时间的部分
【回复】回复 @乔稻人 :不同蛋白质不一样，有些实验进行蛋白质分级分离耗费的时间比较多，具体我不太了解
【回复】回复 @波泉 :现在我们实验室早就不仅仅满足于解出结构了，虽然解结构也不你们认为的那么容易。
学术圈外野生菌:
很少有人去做深入分析，因为压根做不了

【回复】很真实，这行的生物科研工作者就拍个照，拍完照后最多量量距离，再对个接，模个拟，软件跑一跑，实验验证一下啥的，深入解释嘛基本上很难。还得看物理和化学理论的发展。而现在的生物科研工作者们又好像普遍欠缺这方面的专业理论和知识储备[思考]。
【回复】回复 @你可以永远相信干饭侠 :人工合成淀粉，这里面有一个能量的问题，从淀粉到二氧化碳放出了多少能量？你要把一个熵增的过程逆过来，这必须耗费大量能量啊，，你再怎么用催化剂（酶），该断的化学键一个也不能少，最低需要的能量是固定的，仅是这最低的能量就已经让成本＞收益了，，除非能源价格远低于粮食价格，否则有啥意义？
【回复】还好吧。药物所用一些分子对接。计算化学的方法，结合计算机。感觉挺好去发展的。就是总感觉解析完了结构，这个故事不够精彩。[doge][妙啊]
可可爱爱小芮:
前几天施一公院长士在某大学的讲座上就分享了，“结构生物学家”这一职位很有可能被Ai替代，对于他来说是一个较大的打击。但他不会再继续做Ai能做的事，他计划在Ai的蛋白结构数据库基础上做蛋白质运用的研究。或许我们认为的学科都过于“极端”了，各领域的知识实际都是相通的，或者说是知识面广才能有对角度，多方位思考问题，解决问题的能力。曾经的生物学家也被称之为博物学家，生物不就是这样一个具有“多样性”的学科吗[doge]

风兮梦曦:
冷冻电镜[笑哭]，人家有那个技术，拍一张发一张，也不是不行[笑哭]，水文章发那种级别文章那也是本事[大哭]

【回复】用别人的设备，别人的材料和试剂，做出来的数据免费上传给别人的数据库，花自己的钱…国家早几年意识到设备问题，并购一些企业就好了。这FEI美国公司可以买，中国公司可是万万不会卖你。我们一天到晚唱衰美国，这几年我看什么赛默飞等科技巨头可是并购搞的飞起…
【回复】关键是，人家都有那种能力了，不去做原创性的创新而是水文章，这不是一种浪费吗
【回复】回复 @Existenihilism :你不需要为自己、为自己的团队考虑吗？毕竟跟外行人介绍时只能说自己发了多少文章
为什么我是一个学渣:
施一公造假不至于，对他来说做真的也不难，假的风险还大。不过这种水论文确实是分子生物学的风气[doge]，不光中国人，外国人水论文也挺厉害的，主要是离应用确实有点远，像up主说的做特效药那就是医学的研究范围了（施一公是有能力做的，但是做出来文章也不会发的更好了[doge]） 其实施一公已经做出了不少成就，已经功成名就了，追求稳定的论文产出也可以理解

【回复】稳定产出四个字用在学术探索上就很讽刺。
你老婆_真__棒:
冷冻电镜解蛋白质结构没那么简单，首先养质量合格的蛋白质晶体，拍摄完单颗粒分析技术，文章这么卷，好解的都已经被解光了，（国内是施一公，国外冷冻电镜好多组）

【回复】“国内是施一公”的印象是因为施一公活跃在媒体上，所以我们称之为“生物表演艺术家”。做结构的很多组，清北和生物物理所都有很多做结构的…
【回复】回复 @你老婆_真__棒 :对外开放听听就好，小组你能约上吗？你去看材料做xafs的，大牛组可以连做一周，小咖你能约个一次12小时就烧高香了，奇怪的是即使机时这么紧张，居然还有很多化材公众号上各种卖机时的[嗑瓜子]，这机时到底是哪里流出来的[嗑瓜子]，恐怕只有光源的那些人知道了[嗑瓜子]。
【回复】回复 @你老婆_真__棒 :这位仁兄看来是把单颗粒冷冻电镜技术和微晶衍射搞混了。前者是把性质好的蛋白溶液吸附到载网上，通过液态乙烷速冻，然后放到冷冻电镜中进行数据收集。后者顾名思义，是需要蛋白晶体的，和传统xray想比，它可以满足那些小的不适合xray的晶体，或者说怎么优化也长不大的晶体。确实如你所说，一个结构的解析一般要经过不断的优化，这也非常考验一个课题组的水平。
佛山罗师傅:
这次视频我特别喜欢，我觉得up说的太好了，“能用”就是一篇文章有价值的最高体现，不是说基础研究不重要，也不是说不能只发基础研究，而是说不能随随便便拿电镜拍个东西出来，然后自吹自擂，就能获得比重大应用进展高很多的评价。

Feynmann:
质疑拍电镜的意义可以，这是很多哲学家一直以来干的事情，因为眼见不为实。但是现在大多数人，并不是质疑科学研究的意义。而是质疑付出收获不成正比，简单说就是幻想人家不付出，光收获，眼红。这是十分可笑的，首先，科学的竞争从来都只发生于同行，有显微镜的与有显微镜的竞争，跟你一个不拍显微镜的有毛关系？每个行业都有固定的吃饭渠道，如果你的渠道被一个拍显微镜的吃掉了，你的反思自己的领域是不是太挫了

【回复】我觉得你前面说得对，毕竟不管眼见为不为实，总是要去探索，去得到更多相对理性的材料的。但是后边我觉得没必要这么说，跟他有没有关系无妨，有质疑还是可以去说的，既然站得住理，何必怕别人质疑。而且，探索就是探索，大佬探索牛逼的，普通人探索普通的，为什么非得说别人low不low，没必要在学术上评论三六九等吧。
科研杂货铺:
有冷冻电镜的课题组有很多，能发cns的是极少的。解析出关键蛋白的更是少数，很多大文章的重点真的不再分析手段，在于解析的蛋白、在于蛋白提纯、在于蛋白的功能等等。过于天真的可爱了！

T蓝羽之翼T:
真这么好水国内外这么多冷冻电镜为啥不是人人CNS?有些大规模真实世界研究纳入样本大几千例最后只能发个10分左右的，有的一例病例报道就能发NEJM，你说哪个有用？我不是学生物的，但最起码我知道文章不是这么比的，真要是好水院士不满走了。[怪我咯]

凭虚御空:
这就是阳谋吧。把这个大饼摊得香香的，你也想在家做饼？行，准备好百万千万的美刀来买做饼机器吧。我们的方向一般发六到十分的小文章，而美国哥大同领域的牛组，人家就能用全世界唯一一台的仪器灌水CNS或子刊文章。等我毕业的时候，据我了解国内好几个top高校和研究所已经配置了这个新仪器了。

英雄王吉尔伽美饰:
没看过原文，也没从视频中看出这两段的逻辑关系。两种可能性，一是笔误。 二是会不会他们的实验预期是羧基末端在胞内，氨基末端在胞外，而通过冷冻电镜观察后发现，现实情况是相反的，这种论文写法也很正常。这种逻辑关系能很流畅的引出discussion。 这种也不需要了解pen-2蛋白三维结构啥样子，看论文的逻辑关系就知道是不是笔误了。

菠萝Billy:
真奇怪，我看这个up的第三个视频，就喜欢上up了[doge][doge]就是那种

打工人能有周末吗:
你知道你们为什么觉得冷冻电镜就夸夸夸拍几张照片很简单吗，因为你们连看论文学习解析了解它的过程都懒得做，发不了论文的人也就这样了